Entwicklung einer klonalen Säugetierzelllinie mit hoher Ausbeute für die Herstellung einer hyperaktiven humanen DNase I mit verlängerter Plasmahalbwertszeit unter Verwendung der PASylation®-Technologie

Ergebnisse aus mehreren präklinischen Studien deuten darauf hin, dass die Wiederherstellung der Plasma-DNase-Aktivität in einem thrombo-inflammatorischen Zustand die klinischen Ergebnisse verbessern kann. Nach einer Verletzung setzen hyperaktivierte Immunzellen große Mengen granulärer Proteine und DNA frei, die sich oft in so genannten Neutrophil Extracellular Traps (NETs) ansammeln. Der Abbau überschüssiger NETs durch die systemische Verabreichung von DNase ist ein vielversprechender therapeutischer Ansatz, um Entzündungen zu lindern und intravaskuläre Gerinnsel aufzulösen.

In diesem Paper, das in der 15. Jubiläumsausgabe von Pharmaceutics und in dessen Sonderheft „Improvement of Drug Bioavailability“ veröffentlicht wurde, zeigen Serge M. Stamm, Director Downstream Manufacturing at Rentschler Biopharma, und Michaela Gebauer, Geschäftsführerin der XL-protein GmbH, dass durch die gezielte Veränderung der physikalischen Größe des therapeutischen Enzyms und seines aktiven Zentrums die Bioverfügbarkeit von exogener DNase im Körper deutlich erhöht werden kann. Im Vergleich zur nativen DNase I, welche bereits in rekombinater Form zur inhalativen Behandlung von Cystischer Fibrose zugelassen ist, besitzt die PASylierte Variante gegenüber DNA eine erhöhte hydrolytische Aktivität und zeichnet sich im Tiermodel nach einmaliger intravenöser Gabe durch ein wesentlich verbessertes Pharmakokinetisches Profil mit verlängerter Halbwertszeit aus.

Die Forschung ist Teil der Zusammenarbeit von Rentschler Biopharma mit der XL-protein GmbH zur Herstellung einer lang wirkenden, hyperaktiven rekombinanten humanen Desoxyribonuklease I (DNase I). Durch die Kombination der PASylation®-Technologie von XL-protein und der Expertise von Rentschler Biopharma in der Bioprozessentwicklung wurde ein Prozess mit hoher Ausbeute für diese modifizierte DNase I entwickelt.

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